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martes, 24 de mayo de 2022

La investigación en la enfermedad de Alzheimer

1. Prevalencia e impacto

Atendiendo a los diferentes estudios epidemiológicos se estima que en la actualidad hay 50 millones de PcD a nivel mundial, de las que casi un 70% están afectadas de enfermedad de Alzheimer y se calcula 152 millones para el 2050.

En el caso de España, la Confederación Española de Alzheimer (CEAFA) estima que en la actualidad, entre enfermos y familiares hay 4,5 millones de personas afectadas por el Alzheimer y su impacto, de los cuales 1,2 millones padecen la enfermedad, y de estos el 9% tienen menos de 65 años. La carga económica familiar para atender un enfermo es de alrededor de 31.000€.
En 2012 la Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoció la demencia como una prioridad de salud pública. En mayo de 2017, la Asamblea Mundial de la Salud respaldó el Plan de acción mundial sobre la respuesta de salud pública a la demencia 2017-2025. El Plan es un marco integral de referencia para las instancias normativas; los asociados internacionales, regionales y nacionales, y la OMS en las siguientes esferas: la evaluación de la demencia como prioridad para la salud pública; la concienciación y la puesta en marcha de iniciativas para satisfacer las necesidades de las personas afectadas; la reducción de riesgos; el diagnóstico, el tratamiento y la atención; los sistemas de información; el apoyo a los cuidadores, y la investigación y la innovación.

A día de hoy, el Alzheimer no tiene cura y, esta sólo se puede conseguir con la investigación. Pero a pesar de los datos de prevalencia y del impacto económico y social no se destinan lo recursos suficientes. No obstante, numerosas instituciones hacen enormes esfuerzos invirtiendo en investigación consciente de que al Alzheimer sólo se puede vencer desde la investigación biomédica.

2. La investigación biomédica

La investigación biomédica es la investigación científica destinada a obtener conocimientos y proponer soluciones a problemas de salud de las personas y la población. Tiene por objeto generar conocimientos que ayuden al diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades en humanos. Hay varios tipos de investigación biomédica:
  1. Investigación básica: tratando de consolidar e incrementar conocimiento sobre los mecanismos de la enfermedad, generando evidencia científica que sirva de base para pasar a la fase clínica. Se suele realizar en el laboratorio con animales.
  2. Investigación clínica: es la que se realiza con la participación de personas para evaluar nuevos métodos diagnósticos y tratamientos.
  3. Investigación traslacional: enlaza la investigación básica con la clínica. Que facilita la transición de la investigación básica en aplicaciones clínicas, from bench to bed-side, llevando la ciencia desde el laboratorio al paciente. Concebida como una herramienta científica que sirve de puente y evita que los resultados de la investigación básica en se pierdan, favoreciendo su llegada a la clínica, a los pacientes, cerrando de manera eficiente el ciclo productivo de la inversión en investigación biomédica.
  4. Investigación epidemiológica: tiene como objetivo generar conocimiento acerca de todos aquellos aspectos que influyen en la mejora de la calidad de vida de las personas afectadas por el Alzheimer y otras demencias, paciente-cuidador. La implementación de los resultados en esta investigación permiten realizar una asistencia adecuada y específica para establecer políticas y recursos sociosanitarios, implementar y validar intervenciones o terapias no farmacológicas y, en definitiva, elaborar un plan asistencial global de la enfermedad.

3. Líneas de investigación en la Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad compleja de la cual todavía no se conocen las causas. Hay múltiples líneas de investigación activas, tanto pre-clínicas o básicas como clínicas (se investigan en personas, sanas o pacientes).  Algunas de estas líneas son:
  • Estudio de fármacos contra las proteínas b-amiloide y tau.
  • Investigación en la fase pre-clínica.
  • Genética de la enfermedad de Alzheimer.
  • Estudios de la relación del envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas
3.1 Estudio de fármacos contra las proteínas β-amiloide y tau

Las proteínas β-amiloide y tau se acumulan en el cerebro de los enfermos de Alzheimer. Se están investigando numerosos posibles tratamientos para la EA. Actualmente hay cuatro medicamentos que se utilizan habitualmente, que ayudan a paliar los síntomas de la enfermedad, pero sus resultados son muy limitados (Donepezilo, Galantamina, Rivastigmina y Memantina, aprobados entre 1989 y 2003). 

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó otro medicamento en EE.UU (Aducanumab, 2021) que reduce las placas de b-amiloide en regiones corticales del cerebro, pero sus resultados son muy dudosos, de hecho, en Europa no ha sido aprobado por la European Medicines Agency (EMA). 

Para que un medicamento pueda ser comercializado en Europa, debe ser evaluado y aprobado por la (EMA). El 17 de diciembre de 2021 la EMA rechazó la autorización para la comercialización en Europa del fármaco aducanumab, como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Según la (EMA) los resultados de los ensayos clínicos de fase III en los que se ha testado el medicamento, la evidencia de los estudios “no demuestra que aducanumab sea efectivo para el tratamiento de personas en fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer”. La agencia considera que, aunque reduce la presencia de amiloide en el cerebro, la investigación actual no relaciona este hecho con una mejora clínica de los pacientes. También, argumenta que no existe una clara evidencia de que los posibles beneficios del medicamento sobrepasen los posibles riesgos.
Así pues, la busqueda de nuevos fármacos es una línea de investigación fundamental. El objetivo es prevenir los cambios que hacen posible la muerte de neuronas con lo que se pretende parar su destrucción y revertir el daño de las que aún no están totalmente deterioradas. 

También se trabaja en la investigación de una “vacuna” u otro tipo de fármaco que bloquee la producción de b-amiloide y Tau patológicos, que reaccione con estas proteínas ya acumuladas y las evacuen del cerebro. El ritmo de la investigación es importante: actualmente, la FDA de EEUU tiene registrados 2275 estudios para tratamiento de la EA y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) tiene registrados  105 estudios clínicos sobre el Alzheimer. 

Muchos de estos trabajos están basados en la posible interacción de anticuerpos monoclonales con las proteínas b-amiloide y Tau. Hay otros tres medicamentos similares al aducanumab –todos son anticuerpos monoclonales que imitan las defensas de un cerebro sano– de los laboratorios Roche (gantenerumab), Lilly (donanemab) y Eisai (lecanemab) en estudios de fase III. Estos estudios son muy esperanzadores y abre un hilo de esperanza aunque con todas la reserva. Hay otros estudios con otras líneas de investigación.


3.2 Investigaciones en la fase pre-clínica

La enfermedad de Alzheimer se inicia en el cerebro décadas antes de que el paciente empiece a presentar síntomas. En esta fase se han descrito la acumulación progresiva de proteínas en el cerebro y cambios sutiles de la estructura cerebral pero no hay manifestación clínica de la enfermedad.

En este sentido, el avance en diagnóstico precoz es fundamental. Disponemos desde hace más de una década de diversas pruebas o “marcadores” como los de imagen (PET y RMN, sobre todo) o los biomarcadores presentes en LCR (b-amiloide,  Tau y P-Tau). Se investiga, también, nuevos marcadores de LCR y sangre que permiten detectar sustancias que nos indican las alteraciones que se producen en el cerebro: algunos de estos biomarcadores son precisamente las proteínas b-amiloide y Tau que se pueden también rastrear en sangre, aunque con dificultades para medirlos y estandarizarlos. Además, los neurofilamentos de cadena ligera (NF-L), que son marcadores de daño neuronal, están siendo muy estudiados. Otros biomarcadores de inflamación como las citocinas, citocina-I-309, se cree que son indicadores de progresión del Deterioro Cognitivo Leve a Alzheimer. En la saliva se estudia biomarcadores, como la detección de lactoferrina.        

3.3 Genética de la Enfermad de Alzheimer 

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer genética nacen con la alteración genética, aunque los síntomas se manifiesten décadas más tarde. 

Que la EA puede ser hereditaria preocupa a los descendientes de un familiar con la enfermedad. Sin embargo, el alzhéimer no es hereditario en la inmensa mayoría de los casos.

Los estudios de la relación que  hay entre genética y Alzheimer comienza en 1987 cuando se publicó el primer ligamiento en el brazo largo del cromosoma 21. Este resultado indicaba que en una región del cromosoma 21 existía un gen que explicaría una proporción de las formas familiares de la EA. Pero no fue hasta 1991 cuando se hallaron en el gen de la proteína precursora del péptido β-amiloide (APP) las primeras mutaciones que se relacionaron de manera indiscutible con la EA familiar.

Tanto el gen de la presenilina 1 (PSEN1), cromosoma 14, como el gen de la presenilina 2 (PSEN2), cromosoma 1 se descubrieron en 1993.

Los genes asociados a la EA son de dos tipos:

• Genes de riesgos, aumentan la probabilidad de padecer la EA.
• Genes determinantes, son causa segura de desarrollar la E, estos son muy raro.

El gen más frecuente asociado con la forma más prevalente de EA es un gen (cromosoma 19) de riesgo llamado apolipoproteína E (APOE), que tiene tres formas comunes: 

• APOE e2 (la menos común en la población y que parece disminuir el riesgo de Alzheimer).
• APOE e3 (la más común y que no parece incidir en el riesgo de Alzheimer).
• APOE e4 (frecuencia intermedia entre las dos anteriores, se relaciona con  incremento del riesgo de padecer Alzheimer). 

Cada persona tiene dos copias de cada gen, una de cada progenitor. Como heredamos un gen APOE de cada progenitor, tendremos dos copias o alelos. Tener una copia APOE e4 aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y, si se tienen dos, el riesgo es mayor. 

El hecho de que esté presente no implica, por sí sola, que vayamos a desarrollar la E. Hay otros factores de riesgo (modificables) que  también influyen y que hemos visto en otras publicaciones.

3.3.1¿En qué casos puede considerarse la herencia genética como causa?

Solo el 1% o menos de los casos de Alzheimer, lo que se conoce como Alzheimer “familiar”,  las causas pueden atribuirse de manera exclusiva a un factor genético o hereditario.

No todos los casos de inicio son genéticamente determinados, sino  que los casos de Alzheimer esporádicos, también puede aparecer en esta franja de edad.
El patrón familiar se caracteriza  por, al menos, tres casos en dos o más generaciones consecutivas y diagnosticados antes de 60 años.
Cuando el Alzheimer está genéticamente determinado, la persona afectada es portadora de una mutación genética que, en la mayoría de los casos, provocará la aparición de la enfermedad a una edad precoz.

Hay 3 genes causantes:
  • el gen de la proteína precursora del amiloide (APP), cromosoma 21.
  • el gen de la presenilina 1 (PSEN1), cromosoma 14.
  • gen de la presenilina 2 (PSEN2), cromosoma 1.
Los hijos de los portadores de una de estas mutaciones genéticas tendrán un 50% de probabilidades de heredarla. Este es un patrón de herencia autosómica dominante.
En muchos casos los síntomas son distintos a los habituales de la EA y el diagnóstico se demora.

3.3.2 Actualidad de la investigación genética
  1. Se están estudiando, además de los genes del APOE y las presenilinas, otros como PICALM, CLU, CR1, BIN1, ABCA7, ... Las técnicas del GWAS (Genome-wide association study-Estudio de asociación del genoma completo) permiten analizar y comparar a la vez cientos o miles de genes y polimorfismos en un gran número de individuos, con enfermedad o sin ella.
  2. Recientemente, una investigación realizada por un consorcio europeo, publicada en la revista Nature Genetics
  3. , han analizados datos genómicos de 111.326 personas con demencias y 677.663 controles sanos, encontrándose 75 alteraciones genéticas relacionadas con el Alzheimer, 42 desconocidas y 33 ya se conocían de estudios anteriores, que aumentan el riesgo de padecer la EA.

4. Estudios de la relación entre el envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas

La prevalencia de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas aumentan con la edad, siendo afectadas, una de cada 10 personas de más de 65 años y al menos a un tercio de las mayores de 85 años. Envejecer es, pues, el principal factor de riesgo para sufrirla. Conocer la relación entre el envejecimiento y las enfermedades degenerativas y por qué unas personas desarrollan estas enfermedades y otras no, puede ayudar a aclarar las causas.

El Azheimer y otras causas de demencia es una pandemia a nivel global, así lo considera la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde el 2012. Que insta a los gobiernos e instituciones a que hagan un esfuerzo, ya que hoy por hoy, es insuficiente, más si se compara con otras patologías de menor coste. Tanto es así que el esfuerzo en investigación no es proporcional al impacto y coste de esta enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer no es consecuencia del envejecimiento pero si que va ligada a este. Los datos epidemiológicos no dejan lugar a dudas.

Referencias:

Artículos evolución histórica sobre la genética del Alzheimer

1. St George-Hyslop PH, Tanzi RE, Polinsky RJ, Haines JL, Nee L, Watkins PC, et alii (et al.). The genetic defect causing  familial Alzheimer’s disease maps on chromosome 21. Science 1987;235:885-90

2. Goldgaber D, Lerman MI, McBride OW, Saffiotti U, Gajdusek DC: Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brain amyloid of Alzheimer's disease. Science 1987; 235(4791):877-880.

3. Chartier-Harlin MC, Crawford F, Houlden H, Warren A, Hughes D, Fidani L, et alii (et al.). Early-onset Alzheimer’s disease caused by mutations at codon 717 of the beta-amyloid precursor protein gene. Nature 1991;353:844-6.

4. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, et alii (et al.). Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature 1991;349:704-6

Información sobre tratamiento farmacológico

5. Cummings J, Lee G, Zhong K, Fonseca J, Taghva K.  Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2021. Alzheimer’s Dement. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 2021;7: e12179.  https://doi.org/10.1002/trc2.12179

Información sobre biomarcadores
6. Altuna-Azkargorta, y Mendioroz-Iriarte. Biomarcadores sanguíneos en la enfermedad de Alzheimer. Neurología 2021. 36 (2021) 704—710.  https://doi.org/10.1016/j.nrl.2018.03.006

Actualidad en investigación genética del Alzheimer
7. Bellenguez, C., Küçükali, F., Jansen, IE et al. Nuevos conocimientos sobre la etiología genética de la enfermedad de Alzheimer y las demencias relacionadas. Nat Genet 54, 412–436 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01024-z
 8. URL para ensayos clínicos sobre la Enfermedad de Alzheimer registrados en EE.UU
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Alzheimer&Search=Apply&age_v=&gndr=&type=Intr&rslt=
 
URL en España para ensayos clínicos sobre Enfermedad de Alzheimer
9. REEC (2022). Registro español de estudios clínicos 2022.
Registro Español de Estudios Clínicos (aemps.es) (https://reec.aemps.es/reec/public/list.html)

Para actualización sobre genes en la Enfermedad de Alzheimer
10. Alzgene (2022). Sinopsis de campo de los estudios de asociación genética en la EA 2022. http://www.alzgene.org/

Instituciones
12. OMS (2012). Demencia: una prioridad de salud pública 2012. https://www.who.int/entity/mental_health/publications/dementia_report_2012/es/index.html

13. CEAFA (2022). Alzheimer: la enfermedad 2022. https://www.ceafa.es/es/el-alzheimer/la-enfermedad-alzheimer

14. EMA (2021). Refusal of the marketing authorisation for Aduhelm (aducanumab) 2021.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/withdrawn-applications/aduhelm 


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